勇气的赞歌：一文读懂2022年诺贝尔生理学或医学奖

▎药明康德内容团队编辑

昨日下午， 授予斯万特·帕博（Svante Pääbo）教授，以表彰他在古基因组学领域的突出贡献。很多人都说今年的诺奖有些冷门，但只要了解帕博教授的工作，就知道其研究对于人类理解自身有着重要意义，和现代人类的健康也有千丝万缕的关系。在今天的这篇文章里，药明康德内容团队将和大家一道走近这位新晋诺奖得主，了解他的生平与研究。

难与父亲和解的“诺二代”

帕博教授在德国的马克斯·普朗克研究所工作，10月3日正是当地的假期，纪念两德的统一。当他喝完最后一口茶，想要去岳母家接女儿时，一通来自瑞典的电话打了过来。一瞬间，他还以为是自己在瑞典的度假小屋出了什么问题，类似割草机坏了之类。得到获奖的消息后，他很是惊讶。在随后的访谈中，他坦言自己虽拿了不少奖项，但从没想过关于古人类基因组学的工作还能入诺奖的法眼。

▲诺奖官方账号说得知获奖消息时，帕博教授正在喝咖啡（帕博教授采访中改说是在喝茶）（图片来源：诺贝尔奖官方推特；Credit：Linda Vigilant）

帕博从小在斯德哥尔摩长大，诺奖委员会在宣读名单时也自豪地说今年我们迎来了一位瑞典的获奖者。他的母亲是一名来自爱沙尼亚的难民，对科学有着极度的热爱。她曾在一名叫做Sune Bergström的生化学家的课题组做研究，后者虽有自己的独立家庭，却在一场婚外恋中成了帕博的生父。1982年，Bergström因发现前列腺素和类似激素的生理作用而共享了诺贝尔生理学或医学奖。从这一点上看，帕博可以说是“诺二代”。

《纽约客》2011年的一篇报道曾提到，Bergström每周六会以工作为名，带着年幼的帕博在不用担心自己被认出来的地方散步。他的妻子也很默契地从不在周六“工作时间”打电话给他，希望让这个秘密永被封存。直到Bergström去世前不久，他的儿子才知道有帕博这个同父异母的兄弟。

▲同为诺奖得主的父亲并没有给帕博带来想象中那么大的影响（图片来源：Sune K. Bergström – Facts. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Mon. 3 Oct 2022. ）

诺奖委员会的采访玩笑似地提及了帕博的诺奖血缘，问作为诺二代获奖，是否有什么不一样的感觉。帕博在听到问题后沉默了几秒，长叹一口气，然后犹豫地暗示父亲对自己的影响并没有那么大。事实上，他更遗憾自己的母亲未能见证这一天的到来，因为是她激励了自己在科学道路上的成长。

对历史着迷

很小的时候起，帕博就对带有历史感的东西感兴趣。在瑞典茂密的森林里，他有时能找到史前人类留下的一些碎陶片，并用它们来装饰自己的房间。有一次，他的母亲带他去埃及旅游。在看到金字塔后，年轻的帕博更是为之深深着迷。读大学时，他立志要成为一名埃及学家。

但大学课程与他想象得有些不一样。原本他想要研究木乃伊，然而课程上却只安排解析象形文字。对此感到无聊的帕博决定改行研究医学和细胞生物学，却始终没有忘记对木乃伊的热爱。他的博士学位事关病毒研究，他却瞒着导师偷偷研究从古代干尸中提取DNA的方法。

因为害怕导师觉得他不务正业，即便从一名木乃伊化的儿童体内成功提取出了DNA，他也只敢投给一个不知名的小杂志，避免惹是生非。但这篇业余时间捣鼓出来的论文质量极高。在将论文分享给加州大学伯克利分校的知名生化学家Allan Wilson教授请求指点后，后者被论文内容所惊艳，居然误认为帕博是名年轻的教授，回信说能不能来他的实验室做访问。帕博只好回信说自己不仅没有实验室，连博士学位都还没拿到呢。

图片来源：123RF

最后，帕博的这篇论文在整理成英文后，以封面文章的形式发表在了《自然》杂志上，并被《时代》周刊报道，认为这是“近期利用分子生物学取得的最大成就之一”。帕博在瑞典的同僚们对此不以为然，督促他别浪费时间在干尸的奇怪爱好上，赶紧回来继续研究病毒。

帕博没有多少犹豫，离开瑞典前往加州，加入了Wilson教授的实验室。他们对古代DNA有着相同的兴趣。

不可能完成的任务

在诺贝尔奖的官方新闻稿里，将帕博教授对古代人类的基因测序工作称为“不可能完成的任务”。这是因为DNA自然的化学性质决定它很容易被降解，同时也会被来自现代人类，甚至是细菌的DNA污染。想要找到少之又少的古代人类样本，从中提取出本来就所剩不多的DNA，还要去除污染，准确分析，听起来确实不大可能。

▲DNA位于细胞内的两个不同位置：细胞核DNA含有大部分遗传信息，剩下的少部分则位于线粒体中。在古代人类死亡后，DNA会随着时间推移而降解，也会被来自细菌和当代人类的DNA所污染（图片来源：参考资料[1]）

这正是帕博初到加州时所遇到的巨大挑战。古埃及人的DNA与现代人极为接近，甚至有些片段一模一样。我们要怎么做出区分呢？为了做出技术上的突破，他选择拿来自已灭绝动物的DNA来练手，远至几万年前消失的大树懒和猛犸象，近至只灭绝了几十年的塔斯马尼亚虎。在这些探索的过程中，帕博教授开拓了古基因组学这一全新的领域。

和他共事的同僚们对他的评价极高，说他将侏罗纪公园这样的科幻变成了真实的科学，而倘若没有帕博教授，古基因组学也不会存在。难得的是，帕博教授还保持了足够的谦逊，说这是团队的贡献，而并非只有他个人。

几年后，帕博教授接到了一通来自德国莱茵州立博物馆的电话，问他有没有可能从一些古老的样本中提取出有用的DNA，他回答说除非能把样本给溶解分析，否则不可能知道样本是否还完好，而成功的可能性大概只有5%。

几个月后，他收到了一小块来自古人类的肱骨，它正是后来让帕博教授声名鹊起的研究对象——尼安德特人。

尼安德特人

最初的尼安德特人样本在德国的一处石灰岩洞穴中被发现，早先并不为人所重视，还一度被当作垃圾处理，其完整程度几乎肯定大打折扣。一名当地的商人救下了残存的骨片，将它们交给了一位化石收藏家，后者从中看出了人类的影子。当时正值达尔文出版《物种起源》后不久，这些破碎的骨片也引发了旷日持久的人类起源争论。

再后来，人们找到了更多、更完整的尼安德特人骨架。尽管它们的骨头更厚，头骨的形状也显得奇怪，但解剖学家们还是从中看到了太多与人类骨架相似的地方，认为如果有尼安德特人活到现在，走入纽约市的地铁，周围的人不会多注意他一眼。

▲尼安德特人与现代人类很相像（图片来源：Bacon Cph CC BY 2.5 via Wikimedia Commons）

2006年，在尼安德特人发现150周年之际，帕博教授宣布他将与基因测序公司“454“合作，对尼安德特人的基因组进行完整测序。454公司开发了一种高通量的测序技术，能同时复制几万条DNA片段用于分析。

摆在他们面前的第一个挑战是获取足够的样本。早些时候博物馆寄来的骨片虽带来了一些遗传信息，但远不足以拼凑出完整的基因组。

在获得一组来自克罗地亚的全新样本后，研究人员们成功获得了几百万个碱基对信息，第一个挑战算是得到了解决，但第二个挑战随即而来。后续分析发现这些样本可能有着现代人类DNA的污染，而且来自尼安德特人的占比少得可怜，来自污染微生物的DNA倒是占据了80%之多，表明测序工作的绝大部分数据都毫无意义。帕博教授回忆，当时的经历让人绝望。

在几十年的探索中，帕博博士和他的团队稳步改进了从古骨遗骸中分离和分析DNA的方法，终于使DNA测序变得非常高效。原本看似不可能完成的任务，也在2010年被帕博教授顺利攻坚——当年，他们发表了首个尼安德特人基因组序列。

改写教科书

在研究过程中，这支团队的发现改写了教科书。在项目启动后约2年，来自哈佛医学院的合作者发现尼安德特人的基因序列和人类很像，这原本不是新闻。但问题在于，他们似乎和一部分人类更像。具体来说，欧洲人和亚洲人身体里看似有更多与尼安德特人一致的DNA，非洲人的这一比例则要少一些。

研究人们的第一反应是又出错了。因为“走出非洲论“几乎是当时学术圈关于人类起源的唯一理论，指现代人都是来自一小群生活在非洲的古人类，他们大约在20万年前走出非洲，在全球落地生根。依照距离远近，他们大概在12万年前抵达中东，5万年前抵达欧亚大陆，遇上在欧洲生活的尼安德特人，并取而代之。

▲帕博博士的发现有着重要意义，它揭示了在智人走出非洲，来到全球各地时，地球上的人口分布情况。尼安德特人住在欧亚大陆的西部，而丹尼索瓦人住在东部。当我们的祖先来到这些地区后，也与他们有过交配，在我们的DNA里留下了永远的痕迹（图片来源：参考资料[2]）

在排除了污染的可能性后，帕博教授团队的这一发现表明，智人祖先取代尼安德特人的过程复杂而又漫长。他们并非简单将后者赶尽杀绝，而是曾与尼安德特人发生交配，生下孩子。这些孩子的数量并不少，他们之间也会组建家庭，生儿育女，生下更多的后代，最终在欧洲、亚洲以及美洲生长繁衍。

至今，生活在欧亚大陆的现代人体内，依旧含有大约1%到4%的尼安德特人DNA，这其中也包括汉族人。

我们何以为人

在接受诺奖委员会的采访时，帕博教授说过去的4万年很特殊，因为我们是这一时间段唯一存在在这个世界上的人类。如果尼安德特人还能活到今天，我们看待他们，或是看待自己的眼光会有哪些不一样呢？

图片来源：Photo by The Royal Society CC BY-SA3.0 Wikimedia Commons

我们已经没有机会去检验问题的答案，但我们知道，已经灭绝的尼安德特人给现代人的健康留下了足够大的影响，让我们意识到自己并没有那么特别。一些研究显示，尼安德特人留给我们的DNA虽然不多，但足以改变免疫系统的功能，或是睡眠的模式，又或是情绪的管理。用帕博教授访谈中的话讲，他们的确影响了我们的生理（详见药明康德内容团队今日次条报道）。

帕博教授也曾思考，有没有什么尼安德特人带来的突变，让现代人变得更加无畏，更具探索精神。他在《纽约客》的报道中发问，是什么让古代人类凭借简陋的船只，朝着一望无际的大海决定出发？在终于抵达太平洋中的那些小岛前，又有多少人曾葬身于海浪间？这种不知前路如何就贸然出发的勇气，又是为了什么呢？

答案或许隐藏在尼安德特人留给我们的基因里，又或许不是，但这已经不再重要。我们只知道，人之所以为人，不仅需要超越一切物种的智慧，也还要再加上一点点的疯狂，才让我们在这个星球上显得如此与众不同。帕博教授的工作，让我们有机会审视这一点。

参考资料：

[1] Sleeping with the Enemy Retrieved October 3rd 2022 from https://www.newyorker.com/magazine/2011/08/15/sleeping-with-the-enemy

[2] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022 Retrieved October 3 2022 from https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/press-medicine2022.pdf

[3] Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine Retrieved October 3rd 2022 from https://www.science.org/content/article/nobel-prize-physiology-or-medicine-2022

[4] How Neanderthal DNA affects human health – including the risk of getting Covid-19 Retrieved October 3rd 2022 from https://www.cnn.com/2020/12/09/health/neanderthal-genes-human-health-covid19-scn-wellness/index.html

[5] Nobel Prize in Physiology or Medicine Is Awarded to Svante Pääbo Retrieved October 3rd 2022 from https://www.nytimes.com/2022/10/03/health/nobel-prize-medicine-physiology-winner.html

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