默沙东新冠口服药有效性遭质疑，君实生物称“靶点相同，机制有别”

华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 孙梦圆 于娜 北京报道

近日，默沙东发布了其新冠口服药Molnupiravir（莫诺拉韦）的两项真实世界临床证据和一项非临床研究进展结果。真实世界证据显示，默沙东新冠口服药Molnupiravir未能降低患者的28天住院和死亡率。

就在两个月前，辉瑞新冠口服药Paxlovid也曾因为出现复阳反弹病例而遭遇质疑。

病毒学专家常荣山在接受《华夏时报》记者采访时表示，Molnupiravir试验数据结果与不断出现的变异株无关。Molnupiravir的靶点是RdRp，这个靶点本身不是最佳的新冠药物靶点，目前看来，针对3CLPRO蛋白酶靶点的Paxlovid对新冠的疗效远好于那些针对RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）靶点的药物，而出现反弹则是因为个体免疫遗传差异，不是药物本身的问题。从这个意义上说，小分子口服药还是非常有效的。

有效性被质疑

公开资料显示，Molnupiravir是全球首款获得授权的口服抗新冠病毒药物，属于新型核糖核苷类似物前药，用于治疗经SARS-CoV-2检测呈阳性、确诊轻度至中度新冠病毒病（新冠肺炎）、且有潜在重症（包括住院或死亡）风险的成年患者。

近日，默沙东发布了Molnupiravir两项真实世界临床证据和一项非临床研究进展结果。

其中一项由牛津大学资助的开放、前瞻性真实世界PANORAMIC的研究数据初步分析结果显示，在英国进行的针对＜65岁接种疫苗的成年人中，就减少住院人数和死亡人数方面而言，Molnupiravir添加到常规护理与仅使用常规护理相比没有任何差异（未达到主要终点），到第28天的住院和死亡的发生率总体都很低（两组均为0.8%）。

以色列研究人员进行的另一项观察性回顾性研究（称为Clalit研究）对真实世界数据的分析表明，在一组未住院的高风险患者中，Molnupiravir降低了因 COVID-19感染的65岁及以上患者的住院率和死亡率，但在40-64岁的人群中没有发现任何有益处的证据。

负责这项研究的牛津大学研究员克里斯·巴特勒（Chris Butler）表示，在奥密克戎感染期间，住院率相对较低的情况下，服用药物和安慰剂的结果“没有区别”。但他不认为研究是失败的。

值得一提的是，9月28日，默沙东与国药集团签署协议，就全球首个口服小分子新冠病毒治疗药物Molnupiravir达成合作。默沙东将Molnupiravir的经销权和独家进口权授予国药集团，同时双方将评估技术转让的可行性。

公告显示，Molnupiravir已在美国、欧盟、日本等超过40个国家或地区获得上市许可或紧急使用授权。截至上月底，莫诺拉韦已在全球用于超过180万名新冠患者的治疗。

事实上，遭到质疑的不只是默沙东的Molnupiravir。

今年8月，在《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究显示，辉瑞新冠口服药Paxlovid只能降低老年人的住院率，而对年轻人无效。具体来说，在参与研究的4.3万名65岁以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治疗的患者住院率为每10万人14.7例，而在未经治疗的患者住院率每10万人58.9例。但对于40-60岁的患者来说，在接受Paxlovid治疗与不接受Paxlovid治疗的患者中，住院率为每10万人15.2例VS每10万人15.8例，二者相差并不大。

此外，对Paxlovid最大的质疑是一些患者在停药后，新冠症状出现了反弹。包括美国总统拜登、辉瑞CEO艾伯乐(AlbertBourla)在内都曾在服药后发生了“复阳”症状。

一项发表在《临床传染病》杂志上的小样本研究称，患者的反弹症状可能部分是由呼吸道残留病毒的强大免疫反应引起的，这种药物并不像一些人担心的那样会阻碍人体的免疫反应，需要更大规模、更详细的研究来进一步了解新冠症状反弹，但目前的数据支持隔离这类患者的必要性。

常荣山认为，目前看来，针对3CLPRO蛋白酶靶点的Paxlovid对新冠的疗效远好于那些针对RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）靶点的药物，已经发布的真实世界数据表明，大约有2%-3%的服用了Paxlovid的患者出现了反弹，但是，这些患者无需再服药和住院治疗。

“分析原因是，患者血液中抗体水平越高，越容易出现治疗后反弹，这个可以称为个体免疫遗传差异，不是药物本身的问题。从这个意义上说，小分子口服药还是非常有效的。对某一病原体的免疫反应异常的人占5%在正常范围内。”常荣山向《华夏时报》记者指出。

争议之下的国内药企

截至目前，中国已经紧急授权批准的新冠小分子药物包括辉瑞的Paxlovid以及真实生物的阿兹夫定片。

除上述两款药物外，国产新冠口服药处于研发后期的药物还包括君实生物的VV116以及开拓药业的普克鲁胺等，此外，有10余款国产新冠口服药处于研发早期。

Molnupiravir与Paxlovid的有效性质疑，给后续新冠药物研发带来了不小的挑战。

作为国内新冠药物研发进展最快的君实生物，其新型口服核苷类抗新冠病毒药物VV116(JT001)已进入国际多中心III期注册临床研究阶段。类比上述两款药物，国内新冠药物是否也面临有效性质疑？君实生物相关负责人对《华夏时报》记者表示，“君实生物的VV116是RdRp抑制剂，PAXLOVID是3CL蛋白酶抑制剂，两者不是一个靶点，从大类别来看的话，和默沙东的药算在一类，不过机制上也不太一样，最相近的还是吉利德注射液瑞德西韦。

“我们目前发布过一项3期达到主要终点，主要终点为‘至持续临床恢复的时间’，您提到的‘截至第28天发生COVID-19进展（定义为进展为重度/危重COVID-19或全因死亡）的受试者百分比’是次要研究终点。在这项研究中，VV116（JT001）组和PAXLOVID组均未发生COVID-19疾病进展及死亡。实际上并不能从这个研究中看到您所说的指标，另外MSD和辉瑞的药物在德尔塔、奥密克戎时期有过不止一项研究，因为变异株、人群类型等条件不同，做出来的结果也不太一样，同期港大的研究，印象里是做出显著性了，以色列针对Molnupiravir的研究只有高风险人群有显著性。”上述负责人进一步指出。

医药行业独立评论人谭亚娣对《华夏时报》记者指出，以病毒的某个单分子为靶点的小分子口服药对付不断变异的病毒，出现力不从心、效力欠佳的情况可以说是必然的。这是一种生命和医学认知模式的失败。以后沿着这个认知模式开发药物，要么选择不容易变异或变异会丧失毒性的靶点，要么重复快速失败模式。实际上抗生素的不断升级换代和细菌耐药性的迅速出现已经展示了这种盯着微生物病原的单一靶点进行干预的药物研发路径的发展趋势。

常荣山认为，目前上市的口服药，都是针对新冠病毒本身的靶点的，还没有很好的能够应对宿主的细胞因子风暴的有效小分子药物。

“我认为，无论多么有效的针对新冠本身有效的小分子药物都不能最终降低占人群比例在1%左右的‘潜在细胞因子风暴易触发人群 ’在感染新冠以后因为细胞因子风暴转为重症的可能；而这些人群的最终被完全治愈，还得依靠生物大分子药，比如，抗IL-6抗体之类，如果同时使用了抗所有的十几种引起细胞因子风暴的细胞因子的单抗，理论上，就可以完全治愈新冠，现在，还有几种细胞因子没有商品化的单抗，但是，已有的几种细胞因子单抗合用都显著的减轻了重症、缩短了病程，未来可期。”常荣山对《华夏时报》记者表示。

见习编辑：颜源 主编：陈岩鹏